Медицинская клиника рисунок

Целиакия (глютеновая энтеропатия) – заболевание тонкой кишки, которое обусловлено генетически детерминированной непереносимостью пищевого глютена (белка злаковых растений) и характеризуется развитием атрофии ворсинок вследствие исключения глютена (N.D. Parnell, P.J. Ciclitira, 1999).

клиника

Популяционные скрининговые исследования, проведенные в последние годы, показали, что частота этого заболевания достигает 1% [14], причем у большинства пациентов оно протекает бессимптомно либо имеет неяркие или нетипичные (внекишечные) клинические проявления, в связи с чем долгое время остается недиагностированным. Так, у взрослых целиакия, как правило, диагностируется не ранее, чем через 10 лет от появления первых клинических признаков болезни, и в Европе на каждый случай установленного диагноза целиакии приходится 5—13 невыявленных случаев [3]. Между тем наличие целиакии сопряжено с повышением риска развития аутоиммунной патологии (до 20%) и некоторых онкологических заболеваний (в 5—7 раз повышен риск неходжкинских лимфом, в 24—40 раз — лимфом желудочно-кишечного тракта [2, 3, 6, 21]), причем имеются данные, что своевременное назначение аглютеновой диеты позволяет не только снизить тяжесть проявлений самой целиакии, но и предотвратить развитие ассоциированных с ней заболеваний [4, 9, 25]. Таким образом, диагностика целиакии — актуальная проблема современной клинической медицины.

В процессе диагностики целиакии выделяют три основных составляющих: клиническую, сероиммунологическую и морфологическую.

Клиническая диагностика целиакии

Классическое проявление целиакии — синдром мальабсорбции (нарушенного всасывания): хроническая диарея, полифекалия, метеоризм, снижение массы тела, гипопротеинемия, признаки дефицита витаминов и микроэлементов. Однако во многих случаях кишечная симптоматика может либо вовсе отсутствовать, либо отходить на второй план, уступая место внекишечным проявлениям, преобладающим в клинической картине. Спектр основных типичных и атипичных проявлений целиакии представлен в табл. 1 [6]. Очевидно, что все перечисленные симптомы неспецифичны, поэтому ни отдельные проявления, ни их сочетания нельзя расценивать как самостоятельные диагностические критерии заболевания, однако их наличие позволяет предположить диагноз целиакии, если отсутствуют другие патологические состояния, объясняющие имеющуюся симптоматику. 

Типичные проявления

— синдром мальабсорбции:

— диарея;

— вздутие живота;

— снижение массы тела;

— непереносимость молочных продуктов;

— стеаторея

Атипичные проявления

неспецифические:

хроническая усталость;

слабость;

утомляемость

гематологические:

анемия (железодефицитная, фолиеводефицитная, В12-дефицитная);

кровоточивость, склонность к образованию кровоподтеков;

гипоспленизм

неврологические:

периферическая нейропатия;

мозжечковая атаксия;

эпилепсия

метаболические:

боли в костях;

остеопороз,

остеомаляция;

низкий рост;

признаки дефицита витаминов

гинекологические:

задержка полового созревания;

аменорея;

бесплодие;

рецидивирующие выкидыши

гастроинтестинальные:

запоры;

синдром раздраженной кишки;

диспепсия;

гастроэзофагеальный рефлюкс;

гипертрансаминаземия

психиатрические:

депрессия;

психоз;

шизофрения

дерматологические:

атопический дерматит;

алопеция;

фолликулярный кератоз

другие:

артралгии;

афтозный стоматит

 Таблица 1. Клинические проявления целиакии 

Кроме того, в диагностике целиакии большую роль играет формирование групп риска, в которые входят лица, имеющие более высокую, чем в общей популяции, вероятность развития целиакии. Группы риска, указанные в рекомендациях Всемирной гастроэнтерологической организации (OMGE) [3], представлены в табл. 2.  

Группа риска

Частота целиакии

Родственники первой и второй степени родства

5—15%

Синдром Дауна

12%

Аутоиммунные болезни щитовидной железы

5%

Сахарный диабет 1 типа

5—6%

Лимфоцитарный колит

15—27%

Синдром хронической усталости

Хронический активный гепатит

Синдром раздраженной кишки

2%

 Таблица 2. Группы риска по целиакии в соответствии с рекомендациями OMGE [3]

Пациентам, имеющим клинические симптомы, позволяющие подозревать целиакию, а также лицам из групп риска показано проведение сероиммунологического тестирования на маркеры целиакии.

Сероиммунологическое тестирование

К сероиммунологическим маркерам целиакии относятся:

- антиглиадиновые антитела (AGA-IgA, AGA-IgG);

- антитела к компонентам соединительной ткани: 

ретикулину (ARA-IgA);

эндомизию (EMA-IgA, EMA-IgG);

тканевой трансглютаминазе (anti-tTG-IgA, anti-tTG-IgG).

Антиглиадиновые антитела — классический серологический маркер целиакии, однако в настоящее время использование этого теста не рекомендуется из-за низкой чувствительности и специфичности (70—80%) [3, 8, 18]. Тест на антиретикулиновые антитела также не нашел широкого применения. Таким образом, современная серологическая диагностика целиакии основана на обнаружении антител к тканевой трансглютаминазе и (или) эндомизийных антител, антигеном для которых также является тканевая трансглютаминаза.

Как правило, для диагностики целиакии определяют антитела класса IgA. EMA-IgA выявляют методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием в качестве тканевого субстрата пищевода обезьяны или человеческой пуповины. Несмотря на некоторую долю субъективизма в оценке результатов иммунофлюоресцентных исследований, именно данный тест считают «золотым стандартом» серологической диагностики целиакии [8], поскольку его специфичность достигает 100% при чувствительности около 90%. Аnti-tTG-IgA определяют методом иммуноферментного анализа (ELISA), причем если в тестах первого поколения антигеном была тканевая трансглютаминаза из печени морских свинок, то в настоящее время с этой целью используют человеческую или рекомбинантную тканевую трансглютаминазу, что позволило повысить точность теста. Чувствительность аnti-tTG-IgA в диагностике целиакии составляет 91—97%, специфичность близка к 100% [6, 15, 24].  

При проведении серологической диагностики особого внимания требуют пациенты, страдающие селективным дефицитом IgA. У них даже в случае целиакии маркеры класса IgA могут не определяться, в связи с чем больным, имеющим низкий уровень общего IgA, рекомендуется проводить тестирование на anti-tTG, EMA- или AGA-IgG [6, 8, 12].

Ложноотрицательные результаты EMA- и anti-tTG-тестов могут быть получены также у лиц с ранними морфологическими стадиями целиакии (Marsh I, II). Известно, что уровень этих маркеров в сыворотке крови нарастает с увеличением степени атрофии слизистой оболочки [20, 22], поэтому отрицательные результаты серологического исследования у пациентов с клиническими признаками целиакии не должны являться основанием для отказа от проведения дуоденоеюнальной биопсии.

Возможны и ложноположительные результаты тестирования на маркеры целиакии, которые наблюдаются, как правило, при наличии аутоиммунных заболеваний [8].

Несмотря на то что EMA и anti-tTG реагируют с одним и тем же антигеном, результаты тестов не всегда совпадают. Это объясняют разницей в чувствительности используемых методов. Кроме того, не исключено, что ЕМА могут реагировать не только с тканевой трансглютаминазой, но и с другими антигенами, например актином или бета-цепью АТФ-синтазы [8]. 

Эндоскопия в диагностике целиакии

Подозрение на целиакию является основанием для назначения эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), которая проводится прежде всего с целью получения образцов слизистой оболочки для последующего морфологического исследования [3]. Как правило, биоптаты берут из нескольких (обычно трех) точек нисходящей ветви 12-перстной кишки (ДПК). Однако в редких случаях изменения, характерные для целиакии, могут обнаруживаться только в тощей кишке, поэтому в случае положительных результатов сероиммунологического тестирования и при отсутствии изменений в слизистой оболочке дистальных отделов ДПК целесообразно повторно выполнить биопсию дистальнее связки Трейтца [12]. Полученный материал непосредственно после извлечения из щипцов укладывают на фильтровальную бумагу эпителиальным слоем кверху и лишь затем помещают в раствор формалина (вместе с кусочком фильтровальной бумаги, к которому он фиксирован). Такая фиксация биоптатов в дальнейшем облегчает ориентацию гистологического препарата, важную для его правильной оценки.

У части больных, страдающих целиакией, при рутинном эндоскопическом исследовании в ДПК могут быть выявлены характерные изменения слизистой оболочки, к которым относятся [3, 5, 19]:

- уменьшение количества или исчезновение складок;

- фестончатость складок;

- мозаичный рисунок слизистой оболочки;

- видимый сосудистый рисунок;

- нодулярность.

Как правило, эти изменения определяются в нисходящей части ДПК, однако могут наблюдаться и в луковице. Специфичность данных признаков в отношении атрофии слизистой оболочки тонкой кишки весьма высока и достигает 92—99%, однако чувствительность, по разным данным, составляет лишь 9—88% и зависит от степени атрофии [5]. Так, при частичной атрофии (Marsh IIIA) указанные эндоскопические маркеры выявляются реже, чем при субтотальной (Marsh IIIВ) или тотальной (Marsh IIIС) атрофии. Данные об эндоскопической картине слизистой оболочки тонкой кишки у лиц с неатрофическими стадиями целиакии (Marsh I—II) отсутствуют, однако можно предположить, что на этих стадиях эндоскопическое исследование не позволяет выявить каких-либо изменений, поскольку высота ворсинок тонкой кишки не изменена. Таким образом, нормальная эндоскопическая картина не исключает диагноз целиакии и не должна являться основанием для отказа от проведения дистальной дуоденальной биопсии, назначенной исходя из клинико-лабораторных данных. Если же при выполнении гастродуоденоскопии установлены эндоскопические маркеры целиакии, следует произвести биопсию независимо от показаний, по которым пациент направлялся на исследование. Использование таких методов, как капсульная эндоскопия и zoom-эндоскопия, позволит повысить чувствительность эндоскопического исследования в диагностике целиакии [1, 5, 13].

Морфологическая диагностика целиакии

Морфологическая диагностика целиакии основывается на обнаружении признаков двух параллельно происходящих в слизистой оболочке тонкой кишки процессов: атрофии и воспаления.

Атрофия слизистой оболочки носит при целиакии гиперрегенераторный характер и проявляется, наряду с укорочением и утолщением ворсинок, удлинением (гиперплазией) крипт [17]. Для диагностики целиакии важное значение имеет изменение отношения высоты ворсинки к глубине крипты, которое в норме составляет не менее 2:1 [11]. Оценить это соотношение возможно лишь в случае правильной ориентации гистологического препарата [8], критерием репрезентативности которого является наличие как минимум трех рядом расположенных срезанных продольно ворсинок и крипт.

Воспалительная инфильтрация слизистой оболочки включает два компонента: инфильтрацию поверхностного эпителия лимфоцитами и лимфо-плазмоцитарную инфильтрацию собственной пластинки слизистой оболочки. Нормальное содержание межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) в эпителии ворсинок тонкой кишки не превышает 30 на 100 эпителиоцитов [23]. Повышение содержания МЭЛ в ворсинках, или интраэпителиальный лимфоцитоз, – типичное гистологическое проявление целиакии [7, 8]. Повышенная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки плазматическими клетками и лимфоцитами хотя и характерна для целиакии, однако не имеет самостоятельного диагностического значения и может учитываться только при наличии других гистологических признаков заболевания. Среди клеток, инфильтрирующих как собственную пластинку слизистой оболочки, так и эпителий, в достаточно большом количестве могут обнаруживаться нейтрофилы.

В зависимости от наличия и сочетания признаков гистологическая картина целиакии классифицируется в соответствии с модифицированной системой Marsh [17], представленной в табл. 3.

Стадия

Гистологические изменения

Marsh I

Повышенная инфильтрация эпителия ворсинок МЭЛ

Marsh II

Повышенная инфильтрация эпителия ворсинок МЭЛ + гиперплазия (удлинение) крипт (отношение высоты ворсинки к глубине крипты менее 2:1)

Marsh IIIA

Частичная атрофия ворсинок + гиперплазия крипт

Marsh IIIB

Субтотальная атрофия ворсинок + гиперплазия крипт

Marsh IIIC

Тотальная атрофия ворсинок + гиперплазия крипт

Таблица 3. Гистологическая классификация целиакии 

Marsh I. Инфильтрация эпителия ворсинок лимфоцитами – самое раннее гистологическое проявление глютеновой энтеропатии. Инфильтрация эпителия лимфоцитами сохраняется на всех стадиях целиакии, однако на поздних (атрофических) стадиях (Marsh IIIB—C) оценить содержание МЭЛ в эпителии бывает достаточно сложно из-за выраженной регенераторно-дистрофической псевдостратификации эпителия.

Marsh II. Первое проявление гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки — удлинение крипт (гиперпластическая стадия целиакии). На данной стадии отношение длины ворсинки к глубине крипты уменьшается до 1:1. Параллельно с удлинением крипт происходит некоторое расширение ворсинок. Инфильтрация эпителия лимфоцитами сохраняется. Оценка отношения длины ворсинки к глубине крипты должна производиться только в правильно ориентированном препарате.

Marsh III. В последующих (атрофических) стадиях целиакии происходит постепенное укорочение и расширение ворсинок параллельно с углублением крипт (Marsh IIIA) вплоть до полного исчезновения ворсинок (Marsh IIIC). В таких случаях строение слизистой оболочки тонкой кишки напоминает толстую кишку. Для этой стадии также характерны изменения поверхностного эпителия, связанные с его повреждением и попыткой регенерации: увеличение размеров клеток, базофилия цитоплазмы, увеличение размеров ядра, просветление ядерного хроматина, потеря ядрами базальной ориентации (псевдостратификация эпителия), размытость и нечеткость щеточной каемки (может вообще исчезнуть).

Диагностические критерии и клинические формы целиакии

Как уже указывалось, клинические проявления целиакии весьма неспецифичны и позволяют лишь заподозрить возможное наличие этого заболевания. Морфологические изменения тонкокишечной слизистой оболочки, характерные для целиакии (интраэпителиальный лимфоцитоз, гиперрегенераторная атрофия), могут наблюдаться при ряде других заболеваний [3, 6]. Однако есть признак, специфичный для целиакии, – реакция организма на исключение из диеты глютена или, наоборот, на его введение в рацион. Подтверждение этой реакции является ключевым моментом установления определенного диагноза глютеновой энтеропатии. В 1970 г. Европейское общество дет-ской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) разработало рекомендации по трехэтапной диагностике целиакии, которые использовались как у детей, так и у взрослых [16]. На первом этапе при наличии характерных для целиакии гастроинтестинальных проявлений (диарея, вздутие живота, низкий вес) и патологических результатов неспецифических скрининговых тестов (например, D-ксилозный тест, определение мальабсорбции жира) проводилась биопсия слизистой оболочки тонкой кишки и при выявлении атрофии назначалась аглютеновая диета. На втором этапе через 12 месяцев соблюдения аглютеновой диеты выполнялась повторная биопсия и в случае нормализации гистологической картины, а также исчезновения клинических проявлений и отклонений скрининговых тестов пациента снова переводили на глютенсодержащий рацион. Третий этап заключался в оценке реакции на введение глютена через 3 месяца – возобновление клинической симптоматики, патологические результаты скрининговых тестов и явления атрофии свидетельствовали в пользу целиакии. При наличии всех трех составляющих устанавливался определенный диагноз целиакии. После внедрения в клиническую практику сероиммунологических скрининговых тестов, имеющих высокую чувствительность и специфичность, в большинстве случаев отпала необходимость в повторном изучении ответа слизистой оболочки на введение (исключение) глютена. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики целиакии OMGE называет выявление характерных гистологических изменений в сочетании с положительными результатами сероиммунологических тестов (аnti-tTG-IgA или EMA-IgA). 

ESPGHAN в 1990 г. пересмотрело критерии установления определенного диагноза целиакии, которые стали выглядеть следующим образом [26]:

1)      анамнез и клинические проявления, соответствующие целиакии;

2)      результаты серологических скрининговых тестов, соответствующие целиакии;

3)      гистологические находки, соответствующие целиакии (атрофия слизистой оболочки);

4)      явный клинический и серологический ответ на аглютеновую диету;

5)      возраст пациента более 2 лет;

6)      исключены другие клинические состояния, которые могут симулировать целиакию.

Таким образом, при типичных для целиакии серологических и гистологических данных, при наличии явного клинического ответа на аглютеновую диету от проведения повторной биопсии можно воздержаться. Однако Британское гастроэнтерологическое общество продолжает рекомендовать выполнение повторного гистологического исследования спустя 4—6 месяцев от начала соблюдения аглютеновой диеты, поскольку такое подтверждение диагноза более надежно [10]. Гистологическое исследование в динамике остается обязательным для бессимптомных или малосимптомных пациентов, когда нельзя оценить клинический ответ, а также в случаях серонегативного заболевания.

У лиц с сомнительными морфологическими данными или отрицательными результатами серологических тестов целесообразно проведение типирования на наличие гаплотипов HLA-DQ2 и HLA-DQ8 главного комплекса гистосовместимости. Экспрессия этих молекул является обязательным условием для развития целиакии, следовательно, их отсутствие исключает данный диагноз [3].

В тех случаях, когда поставленный ранее диагноз целиакии выглядит сомнительным, а пациент находится на аглютеновой диете, для уточнения наличия целиакии используют провокационный тест с нагрузкой глютеном. Обычно это может потребоваться в тех случаях, если соблюдение аглютеновой диеты было начато эмпирически до проведения морфологического исследования тонкой кишки и (или) получения результатов серологического тестирования на маркеры целиакии либо если диагноз был выставлен в детском возрасте на основании морфологических данных без серологического подтверждения (у детей возможны транзиторные энтеропатии, симулирующие целиакию: белок-индуцированные энтеропатии, обусловленные непереносимостью коровьего молока, сои и др., транзиторная глютеновая интолерантность, постэнтеритный синдром). До начала провокационного теста необходимо выполнить серологическое определение маркеров целиакии и морфологическое исследование тонкокишечной слизистой оболочки. Затем пациента просят употреблять ежедневно как минимум 10 г глютена, что соответствует 4 кусочкам хлеба. Через 4—6 недель повторяют серологическое и морфологическое исследования. Появление изменений, характерных для целиакии, рассматривают как подтверждение диагноза [10].

В зависимости от сочетания клинических, сероиммунологических и гистологических характеристик выделяют несколько основных клинических форм заболевания [6, 20]: явную (классическую, типичную), атипичную, стертую (асимптоматическую, скрытую), латентную (потенциальную) и рефрактерную (табл. 4). 

Явная/классическая (overt, classical, typical)

 

·        клиника энтеропатии

·        положительные серологические тесты

·        гиперрегенераторная атрофия (Marsh II-III)

Атипичная (аtypical)

 

·        проявления энтеропатии отсутствуют или минимальны

·        преобладают атипичные проявления

·        положительные серологические тесты гиперрегенераторная атрофия (Marsh II-III)

Стертая/асимптоматическая (silent, asymptomatic)

 

·        клинические проявления отсутствуют положительные серологические тесты

·        гиперрегенераторная атрофия (Marsh II-III)

Латентная/потенциальная (latent, potential)

 

·        клинические проявления отсутствуют

·        положительные серологические тесты

·        положительные генетические маркеры (HLA DO2/DQ8)

·        архитектоника слизистой не нарушена

·        увеличено число МЭЛ (Marsh I)

Рефрактерная (refractory) (обычно связана с развитием осложнений целиакии – коллагенозной спру, язвенного еюноилеита, интестинальной лимфомы)

·        имеются убедительные клинические

·        серологические и гистологические признаки целиакии

·        нет ответа на аглютеновую диету

 Таблица 4. Клинические формы целиакии

Таким образом, диагноз целиакии основан на результатах специальных методов исследования (дистальной дуоденальной биопсии, сероиммунологических тестов), проведение которых требует от врача знания различных вариантов клинической презентации, а также заболеваний и состояний, ассоциированных с высоким риском развития целиакии. Эффективное выявление лиц, страдающих целиакией, реально лишь при условии высокой настороженности как врачей-клиницистов, так и врачей-эндоскопистов в отношении возможного наличия данного заболевания.

 

Литература

1.       Cammarota G., Cesaro P., Martino A. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006. – V. 23. – Р. 61–69.

2.       Card T.R., West J., Holmes G.K. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – V. 20. – P. 769–775.

3.       Celiac Disease: WGO—OMGE Practice Guideline // World Gastroenterology Organisation [Electronic resource]. – 2005 – Mode of access: http://www.omge.org/globalguidelines/guide13/ guideline13.htm

4.       Ciacci C., Iovino P., Amoruso D. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – V. 21. – Р. 421–429.

5.       Dickey W. // Nature Clin. Practice Gastroenterology and Hepatology. – 2006. – V. 10. – Р. 546—551.

6.       Fasano A., Catassi C. // Gastroenterology. – 2001. – V. 120. – Р.636–651.

7.       Goldstein N.S. // Histopathology. – 2004. – V. 44. – P.199—205.

8.       Green P.H., Rostami K., Marsh M.N. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2005. – V. 19, N 3. – P. 389—400.

9.       Green P.H.R., Jabri B. // Lancet. – 2003. – V. 362. – Р. 383—391.

10.     Guidelines for the management of patients with celiac disease // British Society of Gastroenterology [Electronic resource]. – 2002. – Mode of access: http://www.bsg.org.uk/bsgdisp1.php?id=c9c5177d2b91e3228066&h=1&sh=1&i= 1&b=1&m=00023.

11.     Hayat M., Cairns A., Dixon M.F., O’Mahony S. // J. Clin. Pathol. – 2002. – V.55. – P.393—395.

12.     Holtmeier W., Caspary W.F.  // Orphanet Journal of Rare Diseases [Electronic resource]. – 2006. – Mode of access: http://www.ojrd.com/content/1/1/3.

13.     Hopper A.D., Sidhu R., Hurlstone D.P. et al. // Digestive and Liver Disease [Electronic resource]. – 2006. – Mode of access: http://www.sciencedirect.com/science?_ob= ArticleURL&_udi=B7582-4KVXPSH-1&_coverDate=09%2F11%2F2006&_alid= 491179762&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_qd=1&_cdi=12914&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=5a90c9bcd6fd0d83a85a3de732014310

14.     Jones R. B., Robins G. G., Howdle P. D. // Curr. Opin. Gastroenterol. – 2006. – V. 22. – P. 117–123.

15.     Leffler D. A., Kelly C. P. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – V. 6. –Р. 191–196.

16.     Meeuwisse G.W. // Acta Paediatr. Scand. – 1970. – V. 59. – P. 461–463.

17.     Meijer J.W.R., Wahab P.J., Mulder C.J.J. // Virchows Arch. – 2003. – V. 442. – P.124–128.

18.     National Institutes of Health consensus development conference statement on celiac disease [Electronic resource]. – 2004. – Mode of access: http://www.consensus.nih.gov/cons/118/ 118cdc_intro.htm.2004

19.     Olds G., McLoughlin R., O’Morian C. et al. // Gastrointestinal Endoscopy. – 2002. – V. 56. – Р. 3407-3415.

20.     Sategna-Guidetti C., Pulitano R., Grosso S., Ferfoglia G. // J. Clin. Gastroenterol. – 1993. –V.17. – Р 123–127.

21.     Smedby K.E., Akerman M., Hildebrand H. et al. // Gut. – 2005. – V. 54. – Р. 54–59.

22.     Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G.M.Р. 219–221. // J. Clin. Gastroenterol. – 2003. – V. 36. –

23.     Tursi А., Brandimarte G. // J. Clin. Gastroenterol. – 2003. – V.36, N1. – P.13–17.

24.     Van Meensel B., Hiele M., HoffmanI. et al. // Clin. Chem. – 2004. – V. 50. – Р. 2125–2135.

25.     Ventura A., Magazzu G., Greco L. // Gastroenterology. – 1999. – V. 117. – P. 297–303.

26.     Walker-Smith J.A., Guandalini S., Schmitz J. et al. // Arch. Dis. Child. – 1990. – V. 65. – P. 909–911.

 

Медицинские новости. – 2007. – №10. – С. 31-35.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.



Рекомендуем посмотреть ещё:


Закрыть ... [X]

Компрессионные (туннельные) невропатии нервов в тазовой Как рисовать эмоции карандашом

Облитерирующий атеросклероз сосудов и артерий нижних Клинико-морфологическая диагностика целиакии Узлы щитовидной железы. Лечение гипотиреоза Обыкновенный перепел Википедия Острый живот. Тесты по хирургии 50 Идей, как из джинс сделать модные шорты «Сонник Роза приснилась, к чему снится во сне Роза» Аниме картинки для срисовки Буквы оформления Буквы